Der stille Feind

Wenn das Immunsystem zuschlägt

Der menschliche Organismus ist ein äußerst komplexes System bestehend aus zahlreichen Netzwerken, die auf diffizilste Art und Weise verknüpft sind. Normalerweise sorgt das Immunsystem dafür, dass unser Körper stets vor fremden Eindringlingen beschützt wird und Tumore keine Chance haben, sich zu vermehren.Andere Systeme, wie das Hormon-, Nerven- oder Herz-Kreislauf-System, gehen ihren ganz eigenen Aufgaben nach. Trotzdem beeinflussen sie sich gegenseitig. Wenn nun das Immunsystem durch ein falsches Signal querschlägt und körpereigene Zellen angreift, kann das gravierende Folgen für alle anderen Systeme haben. Je nachdem, welcher Zelltyp oder welches Gewebe betroffen ist, entstehen unterschiedlichste Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes Typ 1, Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Bechterew, Rheumatoide Arthritis, Zöliakie, Psoriasis oder der kreisrunde Haarausfall. Wir wollen hier nun jenen Immunzellen auf die Spur kommen, die daran beteiligt sind.

Angeborenes und erworbenes Immunsystem

Die Immunabwehr des Menschen ist ein sehr engmaschig kontrollierter und auf vielen Ebenen gesteuerter Mechanismus. Man unterscheidet dabei zwischen dem angeborenen Immunsystem, welches sehr schnell reagiert und erregerunspezifisch ist, und dem erworbenen (oder adaptiven) Immunsystem. Das erworbene Immunsystem reagiert langsamer, ist aber sehr spezifisch und vor allem lernfähig. Nach einer erfolgreich bekämpften Infektion entsteht ein Gedächtnis in Form von Gedächtniszellen, die bei einer neuerlichen Infektion sofort aktiv werden. Den Lerneffekt des erworbenen Immunsystems macht man sich auch bei Schutzimpfungen zu Nutze.

Zu unserem adaptiven Immunsystem zählen unter anderem die B- und T-Zellen (Lymphozyten) der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). B-Zellen werden im Knochenmark (B=bone marrow, engl.) und T-Zellen im Thymus gebildet. Während sich B-Zellen zeitlebens im roten Knochmark bilden, entwickelt sich ein Großteil der T-Zellen des Körpers noch vor der Pubertät. Zum Auslösen einer Immunantwort benötigt es ein Antigen. Das ist ein kleines Stück zum Beispiel der Zellhülle des Erregers (ein Protein), das die Immunabwehr als „fremd“ erkennt. Die B-Zellen sind in der Lage Antikörper zu produzieren, die sich an Antigene binden und so Zellen aktivieren, welche diese Schädlinge dann abtöten. T-Zellen können Antigene nicht direkt erkennen, sondern benötigen Wächterzellen des Immunsystems um aktiv zu werden.

 

Zelluläre und humorale Immunantwort

Abhängig vom beteiligten Erregertyp, wird das erworbene Immunsystem noch in zwei Wirkungsbereiche eingeteilt. Die zelluläre Immunantwort richtet sich gegen infizierte Zellen (Viren, Chlamydien, Mykobakterien, Pilze), einige Tumorzellen oder Gewebetransplantate und die humorale Antwort richtet sich gegen Erreger oder Parasiten, die in Körperflüssigkeiten wie Blut oder Lymphflüssigkeit frei vorkommen.

Erkennt eine patrouillierende Wächterzelle eine von einem Bakterium oder Virus infizierte Zelle, so nimmt sie diese in sich auf. Eine T-Zelle erkennt das Antigen des Erregers, das die Wächterzelle in sich aufgenommen hat und aktiviert die zelluläre Immunantwort. Dadurch schüttet die T-Zelle entzündungsfördernde Botenstoffe wie Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-12 (IL-12) oder Interferon-γ (INF-γ) aus. Diese Botenstoffe leiten eine Signalkette ein, die eine Armee an T-Zellen entstehen lässt und Fresszellen anlockt. Außerdem kann der Botenstoff Interferon-γ T-Killerzellen aktivieren, jene Zellen die auch zum Absterben der β-Zellen führen.

Erkennt eine patrouillierende Wächterzelle jedoch ein Bakterium oder einen Parasiten im Blut oder der Lymphflüssigkeit, so wird die humorale Immunantwort eingeleitet. Dadurch kommt es zur Ausschüttung von Interleukin-4 oder TGF-β, welche im Allgemeinen entzündungshemmend wirken. Interleukin-4 aktiviert nun direkt B-Zellen, die daraufhin massenhaft Antikörper produzieren. Eine B-Zelle kann etwa 2.000 Antikörper pro Sekunde produzieren um damit den Erreger zu markieren. Danach übernehmen Mastzellen oder Granulozyten die restliche Arbeit und töten die Erreger ab. Da man die Antikörper, die durch die B-Lymphozyten ausgeschieden werden, auch im Blut nachweisen kann, wird dieser Zweig der Immunantwort als humoral (humor= Flüssigkeit) bezeichnet.

Zelluläre Immunreaktionen führen immer zu einem Gewebeschaden und humorale Immunreaktionen wirken Entzündungen entgegen. Normalerweise stehen die beiden Reaktionswege in einem strengen Gleichgewicht und hemmen sich gegenseitig. Eine übermäßige humorale Immunabwehr führt zu Allergien. Ist die zelluläre Immunabwehr zu aktiv, kommt es zu Autoimmunerkrankungen wie Diabetes. Auch chronischer Stress und Umweltfaktoren wie Tabak, UV-Strahlung, oxidativer Stress, Medikamente oder Vergiftungen verschieben die Immunantwort von zellulär zu humoral.

Selbsttoleranz versus Autoaggressivität

Wichtig für das Verständnis, wie eine Autoimmunerkrankung entsteht, ist dass jeder Mensch zirkulierende T- und B-Zellen besitzt, die sich „selbst“ erkennen können (Selbsterkennung). Sie dürfen aber keine Reaktion gegen den eigenen Körper einleiten (Selbsttoleranz). Können sie das nicht, werden T-Zellen normalerweise im Thymus und B-Zellen im Knochenmark aussortiert und gehen dort in den Zelltod, um Immunreaktionen gegen sich selbst vorzubeugen. Ein Verlust der Selbsttoleranz führt zur Entstehung einer Autoimmunerkrankung. Trotzdem ist es aber von extremer Bedeutung, dass sich die Zellen „selbst“ also ihre zelleigenen Antigene erkennen, sonst wüssten sie nicht, was „fremd“ ist.

Normalerweise lösen selbstreaktive T- und B-Zellen solange keine Reaktion aus, bis ein weiteres kostimulierendes Signal hinzukommt. Ein möglicher Auslöser ist ein Antigen eines Bakteriums, das gemeinsam mit einem Antigen des eigenen Körpers (=Autoantigen) von einer Wächterzelle an die T-Zelle präsentiert wird. Autoantigene sind fälschlicherweise vom Immunsystem als Gefahr erkannte körpereigene Substanzen, wie zum Beispiel Teile des Insulinproteins. Solche Autoantikörper sind gegen Insulin, Inselzellen, Glutamatdecarboxylase (GAD65), Thyrosinphosphatase (IA-2) oder Zinktransporter (ZnT8) gerichtet. Große Gefahr besteht insbesondere dann, wenn sich das bakterielle Antigen und das körpereigene Autoantigen sehr ähnlich sind. Somit startet das Immunsystem ein offenes Feuer gegen den Eindringling und die körpereigenen Zellen. Im Falle der Hashimoto-Thyreoiditis wird die Schilddrüse bekämpft und im Falle des Diabetes eben die β-Zellen der Langerhans´schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse.

Man nimmt an, dass bei Menschen, die später einen Typ-1-Diabetes entwickeln, über Jahre schon eine Entzündung der Inselzellen (Insulitis) mit inselspezifischen Autoantikörpern vorliegt. Zum Zeitpunkt der Manifestation können erhöhte Level an aktivierte T-Zellen im peripheren Blut nachgewiesen werden. Erst kürzlich wurde ein weiterer T-Helferzellentyp (TH17) identifiziert, welcher bei der Entstehung des Typ-1-Diabetes eine Rolle spielt.

Risikogene führen zu „fast progression types“ des Diabetes

Neugeborene besitzen zu Beginn nur ein sehr ineffizientes System wie T-Zellen, Antigene auf Wächterzellen erkennen und könnte auch so fehlgeleitet oder unvollständig sein. Kinder, die später eine Autoimmunreaktion gegen die β-Zellen entwickeln, zeigen auch schon sehr früh ein verändertes Muster, wie Gene abgelesen werden. So weisen diese eindeutig eine höhere Produktion von entzündungsfördernden Botenstoffen auf, wie man sie in der zellulären Immunreaktion kennt. Autoantikörper gegen Insulin sind die ersten, die im Blut von Neugeborenen festgestellt werden können. Diese geben einen Hinweis darauf, dass Insulin eine Schlüsselrolle in der Entwicklung des Prädiabetes spielen könnte. Warum es überhaupt zur Entstehung von Autoantikörpern kommt, ist derzeit nicht bekannt. Allerdings spielen zahlreiche Umweltfaktoren wie Typ-1-Diabetes des Vaters, Kaiserschnittgeburt, Getreide vor dem dritten Lebensmonat, Atemwegsinfekte oder Virusinfektionen, Vitamin D Mangel neben der genetischen Veranlagung eine wesentliche Rolle. Allerdings kann es bis zur tatsächlichen Manifestation des Diabetes mit Aufscheinen erster Symptome noch Monate bis hin zu einem Jahrzehnt dauern (schnell und langsam verlaufende Diabetestypen).

Schnell verlaufende Typ-1-Diabetestypen sind meist auch genetisch veranlagt. Derzeit sind mehr als 50 Risikogene bekannt, die nahezu alle mit dem Teil der Zelle zusammenhängen, die für die Bindung der Antigene zuständig sind. Das ist das humane Leukozyten Antigen (HLA; oft auch als MHC = major histocompatibility complex bezeichnet). Langsam verlaufende Typen können die am Anfang entstandenen Autoantikörper speziell gegen Insulin wieder verlieren und zeigen oft ein wirres Muster an steigenden und sinkenden Autoantikörperkonzentrationen. Derzeit ist der Mechanismus dahinter aber noch nicht verstanden.

Die Sensibilisierung des Immunsystems gegen die β-Zellen erfordert eine Aktivierung der T-Zellen und deren Entwicklung in die Richtung der zellulären Immunantwort. Dieser Mechanismus wird stark getriggert über krankheitsspezifische Umweltfaktoren. Die β-Zellen Autoimmunität entsteht also möglicherweise bereits im Säuglingsalter, wobei ein genetisches Risiko sowie zahlreiche Umweltfaktoren eine große Rolle spielen. Die Forschung hat in den letzten Jahrzehnten enorme Fortschritte gemacht. Um irgendwann an eine gezielte Immuntherapie denken zu können, muss man zuerst die Mechanismen dahinter verstehen.

Angelika Heißl, MSc
Molekularbiologin
Johannes Kepler Universität