Diabetes und Krebs

Nur Zufall, oder doch ein  kausaler Zusammenhang?

Glucosestoffwechsel. Die Abbildung zeigt einen Insulinrezeptor an den das Insulin bindet. Dadurch wird ein Signalkreislauf im Zellinneren angeregt, der den benachbarten Glukosetransporter (grün) aktiviert und der Glukose den Zutritt in die Zelle gewährt. Bei Typ-2-Diabetes sind oftmals nur sehr wenige Rezeptoren in der Zellmembran vorhanden – das Signal kann nicht an den Glukosetransporter weitergeleitet und Zucker kann nicht in die Zelle transportiert werden, was zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führt.

Mittlerweile zeigen immer mehr Studien einen kausalen Zusammenhang zwischen Diabetes und Krebs auf epidemiologischer und biologischer Basis. Derzeit wird dieser Zusammenhang aber eher dem Typ-2-Diabetes mellitus zugeschrieben und weniger dem, durch eine überschießende Autoimmunreaktion ausgelösten, Typ-1-Diabetes.Möglicherweise treffen die beiden Erkrankungen oftmals nur zusammen, weil beiden die alternde Gesellschaft, ein ungesunder Lebensstil – einhergehend mit Übergewicht und Bewegungsmangel oder Rauchen – zugrunde liegen. Die regelmäßige Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen und Screenings ist unumgänglich, um sowohl Krebs als auch Diabetes frühzeitig zu diagnostizieren. Diese Vorsorgeuntersuchungen sind auch im hohen Lebensalter sinnvoll und notwendig und sollten nicht vernachlässigt werden!

Die Zahl der Neuerkrankungen steigt weltweit rasant an.
Den WHO-Zahlen zufolge wird die globale Krebsrate von jährlich 14 Millionen Menschen im Jahr 2012 auf 22 Millionen Menschen im Jahr 2032 anwachsen. 60 % aller Neudiagnosen und sogar 70 % aller Sterbefälle sind in Entwicklungsländern zu finden. Wenn man die Zahlen der Internationalen Diabetes Federation (IDF) betrachtet, fällt auf, dass sich auch die Diabetesinzidenz vom Jahr 2013 bis 2035 fast verdoppeln wird (382 Millionen Patienten im Jahr 2013; 592 Millionen Patienten bis 2035). Ganz zu schweigen von der hohen Dunkelziffer. So schlimm es auch klingt, viele Neudiagnosen von Diabetes und Krebs sind auf einen schlechten Lebensstil zurückzuführen. Rauchen, chronischer Bewegungsmangel und schlechte Ernährung führen über kurz oder lang zu Übergewicht. Anfänglich macht sich dies als gestörte Glukosetoleranz, später aber als Insulinresistenz bemerkbar und endet schlussendlich in der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 oder eben auch Krebs. Aber wie kann man diesen Zusammenhang auf molekularbiologischer Ebene erklären?

Es scheint so, als würde Diabetes ein krankhaftes Wachstum bestimmter Zelltypen begünstigen.

Bestimmte Tumorarten korrelieren häufiger mit Diabetes als andere. Wie eine amerikanische Studie mit mehr als einer Million Teilnehmer über eine Dauer von 16 Jahren zeigen konnte, leiden Frauen mit Diabetes häufiger an Brustkrebs als Nichtdiabetikerinnen. Männer mit der Diagnose Diabetes haben eine höhere Prävalenz für Leber- und Blasentumore. Beiden Geschlechtern mit der Diagnose Diabetes ist zusätzlich eine erhöhte Rate an Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs gemein.

Wie kommt es zum erhöhten Risiko?

Bei Diabetes mellitus Typ 2 kommt es infolge einer gestörten Glukosetoleranz zu Insulinresistenzen, da die insulinabhängigen Zellen ihre Rezeptoren (Insulinantennen, die dann die Aufnahme von Zucker in die Zellen auslösen) nicht mehr in die Zellmembran befördern können. Die Rezeptoren verbleiben im Zellinneren und können die von außen kommenden Signale nicht mehr verarbeiten. Als Folge steigt der Blutzuckerspiegel kontinuierlich an. Um diesen Effekt zu kompensieren, erhöht die Bauchspeicheldrüse die Produktion des Insulins, was sich als erhöhter Insulinspiegel im Blut bemerkbar macht. Das Molekül Insulin ist ein Wachstumsfaktor mit direkten tumorigenen Auswirkungen auf insulinabhängige Gewebe. Bestimmte Notfallprogramme der Zellen werden durch erhöhte Insulinspiegel umgangen. Normalerweise würden die veränderten Zellen in den Selbstmord (Apoptose) gehen, der hohe Insulinspiegel könnte aber gerade hier einen gegenteiligen Effekt besitzen und das Wachstum der entarteten Zellen fördern und somit ein Tumorwachstum propagieren.

Neben einem erhöhten Insulinspiegel steht auch der erhöhte Blutzuckerspiegel selbst in Verdacht, das Krebswachstum zu begünstigen. Dieser kann Veränderungen im Körper auslösen, die die Wanderung und später auch Metastasierung von Zellen begünstigen. Wachstumsfaktoren, darunter der epidermal growth factor (EGF), könnten die zellulären Antworten auf die Signale durch erhöhte Blutglukosewerte steuern und so das Tumorwachstum begünstigen.

Ebenfalls wichtige Faktoren sind chronische Entzündungsreaktionen, die mit Diabetes direkt einhergehen, oxidativer Stress oder hormonelle Veränderungen. Diabetes ist ein proinflammatorischer Zustand. Es sind ständig aktive Entzündungsprozesse vorhanden, gekennzeichnet durch erhöhte Produktion von Zytokinen (TNF-α, C-reaktives Protein, Interleukin-6) und reduzierte Produktion von Adiponektin. Aus diesen Erkenntnissen konnte gezeigt werden, dass Übergewicht und Krebs direkt in Verbindung zu einander stehen. Erhöhte Insulin- und IGF-I-Konzentration in Diabetespatienten führt zur verminderten Produktion von sexualhormonbindenden Globulinen (SHBG), was wiederum in Frauen die freie Östradiol- und Testosteronkonzentration erhöht (nicht in Männern!) und in engem Zusammenhang mit Gebärmutterhalskrebs und postmenopausalem Brustkrebs steht.

Ob die Diabetestherapie selbst auch zu Krebs führen kann, ist Gegenstand aktueller Forschung. Vielmehr konnte beobachtet werden, dass Metformin mit einer gesenkten Rate an Neudiagnosen und Sterberaten bei Brustkrebs einhergeht. Metformin führt zur Reduktion von frei zirkulierendem Insulin und zur Senkung der Blutglukosekonzentration durch die Hemmung der in der Leber stattfindenden körpereigenen Glukoseproduktion. Zusätzlich steigert es die Insulinsensitivität und inhibiert das Tumorzellwachstum durch die Aktivierung der AMP-Kinase. Inkretinbasierende Therapien wie Glucagon-like Peptide I (GLP-I) Rezeptor Agonisten und Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) Hemmer stehen nicht wie befürchtet mit Leberkrebs in Verbindung. Insulinanaloga sind schon lange debattierte krebsfördernde Faktoren. Bis jetzt konnte das aber noch nicht eindeutig bewiesen werden.

Im Gegenzug dazu können Krebsmedikamente selbst zu einer gestörten Glukosetoleranz führen und stehen somit in Verdacht, Diabetes auszulösen. Manche Glukokortikoide, die in der Krebstherapie verwendet werden, können direkt auf die insulinproduzierenden β-Zellen wirken. Patienten, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankt sind, oder wenn die Bauchspeicheldrüse vollkommen entfernt werden musste, entwickeln den sogenannten pankreopriven Typ-3-Diabetes.

Die global sehr rasch ansteigende Diabetesrate hat mehrere schwerwiegende Auswirkungen: Die Häufigkeit und
Sterberate von Tumoren wird sicherlich in nächster Zeit noch weiter ansteigen, sowohl durch zunehmendes Übergewicht und Diabetes als auch durch die alternde Gesellschaft selbst. Die Konsequenzen, die man als Diabetespatient daraus ziehen kann, sind regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen und Screenings, um schnellstmöglich reagieren zu können. Ein gesunder Lebensstil und eine engmaschige Kontrolle des Diabetes sowie Gewichtsreduktion bei adipösen Menschen tragen positiv zur Vorbeugung bei! Ganz gleich, welchen Typ Diabetespatienten es auch trifft, die Therapien beider Erkrankungen müssen streng aufeinander abgestimmt werden, und es bedarf einer hohen ärztlichen Kompetenz und Erfahrung auf beiden Gebieten.

Angelika Heißl, MSc
Molekularbiologin
Johannes Kepler Universität Linz