Glukagonrezeptor- blockade

Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes mellitus sind durch hohe Blutzuckerwerte, die sogenannte „Hyperglykämie“, gekennzeichnet. Obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen für die Entstehung der Hyperglykämie unterschiedlich sind, lag der Fokus der Forschung vorrangig im Insulinstoffwechsel. Nun aber tritt immer mehr auch das Hormon Glukagon, der Gegenspieler von Insulin, ins Rampenlicht. Einer Forschergruppe rund um Dr. Holland an der University of Texas gelang es nun, durch eine gezielte Blockade des Glukagonmetabolismus in der Leber die Hyperglykämie zu reduzieren. Eine noch wesentlichere Beobachtung, dass sich dadurch neue insulinproduzierende β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse entwickeln konnten, könnte Millionen von Betroffenen in Zukunft das Leben mit Diabetes erleichtern.

Derzeit leben allein in Österreich etwa 800.000 Menschen mit Diabetes. Der Großteil davon leidet an Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), und nur etwa 30.000 sind von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) betroffen. Für beide Typen gilt vorrangig die Senkung des Blutzuckerspiegels zurück in den Normalbereich. Im gesunden Stoffwechsel ist die Kontrolle des Blutzuckerspiegels engmaschig durch Insulin und Glukagon kontrolliert. Die Ausschüttung von Insulin in den β-Zellen ermöglicht die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in die Zellen. Sinkt der Blutzuckerspiegel ab, produzieren die α-Zellen der Bauchspeicheldrüse Glukagon. Dieses Hormon bindet in der Leber an den Glukagonrezeptor, ein kleines Protein in der Zellmembran, und aktiviert so die Glukoseproduktion und -ausschüttung in den Leberzellen. Durch die Blockade der Glukagonrezeptoren kann das Signal nicht mehr weiterverarbeitet werden, und der Blutzuckerspiegel sinkt ab. Derzeit wird bereits ein Medikament (Adomeglivant, LY2409021) in einer klinischen Studie getestet. Durch die Verabreichung dieser Substanz konnte eine deutliche Reduktion des HbA1c-Wertes erreicht werden. Obwohl die Kritik groß war, dass es zu einem Anstieg an LDL und Cholesterin kommen könnte, konnte dies nicht bestätigt werden. 

Eine weitere wesentliche Beobachtung wurde während der Verabreichung eines weiteren Glukagonrezeptorblockers im Tiermodell gemacht. Die dort beobachtete Senkung des Blutzuckerspiegels wurde unter anderem durch die Umprogrammierung der α-Zellen in β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse erzielt. Die Zunahme der β-Zellmasse kurbelte so die Insulinproduktion wieder an. Auch nach jahrelang bestehendem Diabetes sind noch genügend α-Zellen vorhanden, da diese kein Ziel des Immunsystems sind. Derzeit muss noch geklärt werden, ob das Immunsystem auch auf die „neu entstandenen“ β-Zellen reagiert und wie lange diese Zellen überleben können.  

Neueste Erkenntnisse zeigen, dass in Zukunft die Blockade des Glukagonrezeptors eine große Rolle in der Therapie spielen wird. Die lange Zeit vorherrschende Meinung, dass Diabetes allein von Insulin abhängig ist, wird nun von der Ansicht abgelöst, dass es sich um eine bihormonale Erkrankung handelt. Dieser Fortschritt könnte schon bald eine wesentliche Erleichterung in der Diabetestherapie sein, obwohl sogleich im Typ-1-Diabetes noch die Rolle des Immunsystems erforscht werden muss.