Miniorganoide

Diabetes mellitus ist eine weltweit rasant zunehmende Erkrankung und damit auch deren Folgeerkrankungen wie Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Augen- und Nierenerkrankungen. All diese haben eine Gemeinsamkeit: Schäden am Gefäßsystem. Bislang war es kaum oder nur begrenzt möglich, Studien am menschlichen Blutgefäßsystem durchzuführen. Wissenschaftern am Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) ist nun ein bahnbrechender Schritt vorwärts in der Erforschung von Gefäßerkrankungen gelungen. Publiziert wurden ihre Erkenntnisse in der renommierten Fachzeitschrift „Nature“.

 

Blutgefäße durchziehen unseren gesamten Körper und versorgen ihn mit Sauerstoff sowie Nährstoffen und schicken Botenstoffe wie Hormone und Neurotransmitter zu ihren Zielorganen. Mit Sauerstoff in der Lunge angereichertes (hellrotes) Blut wird durch die Arterien gepumpt und gelangt in immer feinere Netzwerke bis zu den Kapillaren, wo schließlich der Blutstrom abgebremst wird und der Stoffaustausch stattfinden kann. Venen sammeln das nährstoffarme (dunkelrote) Blut wieder ein und transportieren es zurück zum Herzen, wo der Kreislauf wieder von neuem beginnt.

 

Mangelnde Stoffwechseleinstellung, aber auch die Zahl der Jahre mit Diabetes mellitus selbst führen zur Verdickung der Basalmembran unserer Blutgefäße, welche ein Ankerpunkt und Stütze für viele Zelltypen ist und einen wichtigen Einfluss auf den Zellstoffwechsel hat. In Folge dieser Verdickungen werden die Gefäße nur mehr schlecht mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, und es bilden sich Verschlusserkrankungen aus. Da sich diese Kapillaren nicht nur in unseren Beinen, sondern im ganzen Körper befinden, entstehen so unter anderem auch Schlaganfälle, Herzinfarkte, Retinopathien in den Augen und Nephropathien in den Nieren.

 

Obwohl Tiermodelle viel zum Verständnis menschlicher Erkrankungen beigetragen haben, war man in den Studien zu Blutgefäßerkrankungen beschränkt. Erst kürzlich ist es gelungen, kleine Blutgefäßorganoide aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) in der Petrischale zu züchten. Diese speziellen Stammzellen können im Labor durch Umprogrammieren von differenzierten Zellen – wie zum Beispiel Hautzellen – erzeugt werden. Auf bestimmte Signalstoffe hin bilden die neuen Stammzellen dann dreidimensionale Blutgefäßsysteme aus. Sie sind sogar in der Lage, das menschliche Kapillarsystem auf molekularer Ebene zu imitieren. 

 

So konnten nun auch erstmals zahlreiche Chemikalien und deren Einflüsse getestet werden. Interessanterweise zeigte kein einziges antidiabetisches Medikament einen positiven Effekt auf die durch den Diabetes hervorgerufenen Veränderung der Blutgefäße. Allerdings konnte man einen Inhibitor der γ-Sekretase identifizieren, welcher die Verdickung der Basalmembran und in weiterer Folge den Verschluss des Gefäßes (Vaskulopathie) verhindern konnte. Auch in Hautbiopsien von Diabetespatienten wurde eine erhöhte Aktivität eines von der γ-Sekretase gesteuerten Proteins gezeigt. 

 

Die neugezüchteten Miniorganoide können auch im Tiermodell angewendet werden.

 

Transplantiert man diese Blutgefäßsysteme in Mäuse, bilden diabetische Mäuse die typischen Pathologien aus, wobei gesunde Mäuse auch gesunde Blutgefäße behalten. Obwohl Mausmodelle ein potentes Studienwerkzeug sind, um menschliche Erkrankungen zu verstehen, ist es kaum möglich, Blutgefäßerkrankungen nachzubilden. Durch die Anwendung der Miniorganoide im Mausmodell konnte man auch dies nun verwirklichen, so Dontscho Kerjaschki, ein weiterer Autor und Pathologe der Medizinischen Universität Wien.

 

Mit diesem Model ist dem Team von Dr. Josef Penninger, dem Arbeitsgruppenleiter, Gründungsdirektor des IMBA und Direktor des Life Sciences Institute an der University of British Columbia in Kanada, und dem Erstautor Dr. Reiner Wimmer ein Durchbruch gelungen. Denn Blutgefäße sind auch Schlüsselkomponenten im Krebswachstum und in dessen Ausbreitung. Mit diesem Modell können nun zahlreiche Erkrankungen und neue Therapien von einer Bandbreite an Erkrankungen wie periphere Verschlusserkrankungen, Herzinfarkte und Schlaganfälle sowie Diabetes, Alzheimer und Krebs studiert werden.